Odporność na talerzu – dietetyk o immunologii układu pokarmowego

Układ odpornościowy człowieka jest jednym z ważniejszych układów organizmu człowieka. Jego rozwój i kształtowanie rozpoczyna się już w okresie życia płodowego i trwa przez całe dzieciństwo i okres dojrzewania. Zdecydowana większość komórek układu immuonologicznego występuje w przewodzie pokarmowym. Błona śluzowa jelit ma największą powierzchnię w ludzkim organizmie (ok. powierzchnia od 200 do nawet 600 m kw.).

Układ immunologiczny błon śluzowych jelita

Błony śluzowe układu pokarmowego, oddechowego oraz skóra stanowią podstawowe miejsca kontaktu organizmu ze środowiskiem zewnętrznym. Najważniejszą składową układu odpornościowego błon śluzowych jest tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi – MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue), która przyjmuje postać samotnych oraz zorganizowanych skupisk grudek limfatycznych. Ze względu na ogromną powierzchnię jelit, układ pokarmowy jest narażony na antygeny środowiskowe i czynniki patogenne.

Działanie układu odpornościowego w układzie pokarmowym opiera się na mechanizmach swoistych i nieswoistych. Efektywną barierę tworzy:

• mikroflora,
• niskie pH soku żołądkowego,
• lizozym (działanie przeciwbakteryjne poprzez destrukcyjny wpływ na ścianę komórkową bakterii),
• peptydy antymikrobowe, enzymy proteolityczne i inne .

Kolejną barierę tworzy nabłonek cylindryczny, obejmujący komórki wchłaniające: enterocyty, komórki kubkowe, leukocyty nabłonkowe. Szczególną rolę odgrywają komórki Panetha, a ich strategiczna lokalizacja na dnie krypt jelita cienkiego daje im możliwość kontroli populacji mikroorganizmów oraz ochrony są siadujących komórek macierzystych. Komórki Panetha uwalniają lizozym, fosfolipazę i peptydy przeciwdrobnoustrojowe: defensyny α, katelicydyny.

Ważną barierę ochronną stanowi blaszka właściwa błony śluzowej, w której występują limfocyty T i B, makrofagi, komórki tuczne, granulocyty i eozynofile. Komórki żerne usuwają duże cząstki, fragmenty obumarłych komórek oraz fagocytują bakterie. Komórki tuczne zwalczają zakażenia i wpływają na mikrośrodowisko błony śluzowej poprzez: stymulowanie wydzielania śluzu, wzrost przepuszczalności nabłonka, regulację skurczu mięśni, chemotaksję neutrofilów i eozynofilów  .

Kępki Peyera

Miejscem indukcji odpowiedzi immunologicznej doprowadzającej do uogólnionej odporności w jelitach są zorganizowane struktury limfatyczne – kępki Peyera. W największej ilości obecne są w jelicie krętym oraz czczym i dwunastnicy. Kępki Peyera zbudowane są z grudek limfatycznych stanowiących skupiska limfocytów B, obszarów międzygrudkowych zasiedlanych przez limfocyty T oraz kopuł wyróżniających się obecnością komórek M . Ich zadaniem jest wychwytywanie i transportowanie ze światła jelita cząstek i mikroorganizmów do regionu ponadbłonkowego, gdzie podlegają obróbce przez makrofagi, a następnie przez inne komórki są prezentowane limfocytom T  . W błonie śluzowej przewodu pokarmowego występuje również duża ilość limfocytów rozproszonych, nazywanych śródnabłonkowymi  . Większość z nich to limfocyty T (90%), natomiast około 10% stanowią limfocyty Tγδ. Limfocyty śródnabłonkowe wykazują właściwości cytotoksyczne. Zapobiegają reakcji immunologicznej na antygeny pokarmowe dzięki działaniom supresyjnym. Posiadają także zdolność eliminacji drobnoustrojów chorobotwórczych oraz regulują odnowę nabłonka jelit .

Mikrobiota

Jelita człowieka są siedliskiem bilionów mikroorganizmów, wśród których znajdują się bakterie, wirusy oraz eukariota, określane ogólnie jako mikrobiota. Mikroflora jelitowa człowieka stanowi jeden z najbardziej zróżnicowanych gatunkowo ekosystemów. Liczba drobnoustrojów jelitowych człowieka stanowi 10-krotność liczby komórek jego organizmu. Możliwe jest występowanie aż 1500 gatunków bakterii.

Badania wskazują, że skład flory jelitowej kształtuje rodzaj odpowiedzi immunologicznej. Zmiana profilu flory jelitowej, określana jako dysbioza poprzedza rozwój alergiiu dzieci. Zmianę składu flory zaobserwowano także w wielu schorzeniach autoimmunologicznych. Dotąd zidentyfikowano kilka szczepów bakteryjnych oraz produktów pochodzenia bakteryjnego, które działają immunomodulacyjnie. Rodzajem dysbiozy jelitowej jest SIBO, czyli zespół przerostu bakteryjnego jelita cienkiego. Wśród przyczyn dysbiozy jelitowej wymienia się: nadmierne stosowanie antybiotyków, nadużywanie leków, dietę bogatotłuszczową (w tym modną ostatnio dietę ketogeniczną), wysokobiałkową czy ubogą w błonnik, narażenie na dioksyny, przewlekły stres, używki (alkohol), mniejsze narażenie na mikroorganizmy, czynniki genetyczne, brak karmienia piersią.

Naturalna mikroflora układu pokarmowego człowieka uczestniczy w utrzymaniu ochrony organizmu przed antygenami i patogenami dostającymi się do niego drogą pokarmową. Ochrona ta możliwa jest dzięki współzawodniczeniu z patogenami o składniki pokarmowe oraz wydzielane przez nie związki antybakteryjne, które działają zarówno na bakterie Gram(-), jak i Gram(+). Jedną z pełnionych przez mikrobiotę funkcji jest rozkład składników pokarmowych niepodlegających trawieniu w jelicie cienkim. Do wstępnego zasiedlenia jelit przez wybrane mikroorganizmy dochodzi w pierwszym roku życia dziecka, lecz proces ten rozpoczyna się już w momencie porodu. Funkcje pełnione przez florę autochtoniczną można podzielić m.in. na:

• metaboliczne: rozkład i fermentację niestrawionych resztek pokarmowych, rozkład toksyn i karcynogenów, produkcję witamin z grupy B i witaminy K, wytwarzanie i magazynowanie energii w formie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, wykorzystywanych przez organizm m.in. do obniżenia pH jelitowego, wzrostu i różnicowania enterocytów oraz komórek nabłonka jelita grubego.
• troficzne: kontrola ciągłości nabłonka jelitowego, kontrola czynności motorycznej przewodu pokarmowego i zapewnienie homeostazy systemu immunologicznego. Bytujące w jelitach drobnoustroje są istotnym czynnikiem utrzymania homeostazy układu immunologicznego przewodu pokarmowego (gut-associated lymphoid tissue – GALT).

Do funkcji ochronnych mikrobioty należy zapobieganie nadmiernemu rozwojowi mikroorganizmów allochtonicznych (egzogennych), takich jak patogenne serotypy Escherichia coli, bakterie z rodzaju Clostridium, Salmonella czy Shigella. Wszelkie procesy zachodzące w obrębie jelit, prowadzące do aktywacji układu immunologicznego, są mediowane za pomocą cytokin. Już w latach 50. w badaniach na modelu zwierzęcym wykazano, że u myszy, u których wywoływano infekcję, następowały wyraźne zmiany w zachowaniu, m.in. utrata apetytu, wzmożona senność, zmniejszona aktywność ruchowa, zmniejszenie kontaktów z innymi zwierzętami, zmniejszenie aktywności seksualnej. Po transfuzji osocza u myszy zdrowych dochodziło do rozwoju podobnych zmian w zachowaniu. Nieznany jeszcze wtedy czynnik, który wywoływał te zmiany, określany był mianem „czynnika X”. W latach 70. wykazano, że za te zmiany odpowiedzialna jest grupa białek produkowanych przez układ immunologiczny, które od 1979 r. zaczęto określać cytokinami.

Zespół jelita przesiąkliwego

Jednym z czynników prowadzących do uogólnionej reakcji zapalnej jest zwiększona przepuszczalność jelita, czyli tzw. zespół jelita przesiąkliwego (leaky gut syndrome). Wyraża się on w osłabieniu ścisłych połączeń (tzw. tight junctions) pomiędzy enterocytami, zaburzeniami w obrębie flory jelitowej i uszkodzeniami enterocytów.

Prowadzą one do dysfunkcji bariery jelitowej i do translokacji do krwi Gram-ujemnych bakterii oraz do reakcji immunologicznej przeciw ich lipopolisacharydom (LPS). W związku ze zwiększoną przepuszczalnością bariery jelitowej może także dochodzić do przenikania niestrawionych lub nie w pełni strawionych składników pokarmowych, co powoduje aktywację układu immunologicznego, która jest tożsama z fizjologiczną reakcją układu odpornościowego na szkodliwe patogeny. Pokarm, który dotychczas był w pełni tolerowany, staje się antygenem, co może prowadzić do powstawania kompleksów antygen–przeciwciało i do rozwoju alergii pokarmowej typu III, zależnej od IgG. Powstałe kompleksy immunologiczne aktywują układ dopełniacza, powodując migrację fagocytów niszczących kompleks immunologiczny.

Jednocześnie uwalniane są cytokiny prozapalne (IL-1, IL-6, TNF-α), a także duże ilości wolnych rodników i proteazy. Przewlekła kumulacja kompleksów immunologicznych w tkankach i organach powoduje miejscowe stany zapalne, niszczenie tkanki objętej procesem zapalnym i może być odpowiedzialna za rozwój chronicznych dolegliwości. Manifestację alergii IgG-zależnej wykazano m.in. u pacjentów z zespołem jelita drażliwego, u których po 12 tygodniach diety eliminacyjnej, uzyskano zmniejszenie objawów gastroenterologicznych, poprawę parametrów jakości życia oraz zmniejszenie nasilenia objawów lękowych i depresyjnych

Do czynników negatywnie wpływających na funkcjonowanie i selektywność bariery jelitowej zalicza się przede wszystkim: zwiększone stężenia IL-1β, IL-6, TNF-α i IFN-γ, następnie podwyższoną produkcję wolnych rodników tlenowych, tlenku azotu (NO), zmniejszone stężenie antyoksydantów, zakażenia wirusowe, bakteryjne i pasożytnicze, grzybice przewodu pokarmowego (kandydozy), oddziaływanie toksyn środowiska zewnętrznego (np. metali ciężkich), nadużywanie alkoholu i leków (zwłaszcza niesteroidowych leków przeciwzapalnych), przyjmowane z pokarmem konserwanty i barwniki żywnościowe czy niedożywienie jakościowe oraz stres. Wykazano zwiększoną przepuszczalność bariery jelitowej pod wpływem stresu przewlekłego i nagłego, zarówno psychicznego, jak i fizycznego, u ludzi i na modelu zwierzęcym.

Zaburzenie ciągłości bariery jelitowej często może być konsekwencją lub przyczyną aktywacji zapalnej odpowiedzi immunologicznej z uwolnieniem prozapalnych cytokin. Pojawia się coraz więcej doniesień na temat roli zespołu jelita przesiąkliwego w wielu chorobach przewlekłych, np. zapalnych chorobach jelit, cukrzycy typu 1, alergiach, astmie, endometriozie, autyzmie i depresji.

Prawidłowe odżywienie układu odpornościowego

Mówiąc o tym, jak połączony jest układ pokarmowy z układem immunologicznym, nie sposób nie wspomnieć o prawidłowym odżywieniu tego drugiego. Prawidłowa, dobrze zbilansowana dieta ma istotny wpływ na prawidłowe funkcjonowanie układu immunologicznego. Do jego prawidłowego działania niezbędne są m.in.:

• witamina A – jej niedobór osłabia aktywność fagocytarną makrofagów, niekorzystnie wpływa na liczbę limfocytów T. Retinol wpływa na liczbę skórnych komórek Langerhansa prezentujących antygen. Wzrost liczebności tych komórek niesie za sobą korzyści związane ze wzmocnieniem odporności na infekcje skórne oraz nasileniem odpowiedzi na szczepionki. Witamina A utrzymuje ciągłość błon śluzowych, nie dopuszczając do inwazji drobnoustrojów; wpływa również na syntezę lizozymu, działającego antybakteryjnie oraz reguluje wytwarzanie mucyny, która wykazuje działanie ochronne dla komórek wyścielających błony śluzowe.
• witamina D – odgrywa bardzo dużą rolę w układzie immunologicznym, wpływając zarówno na odpowiedź nieswoistą, jak i swoistą. Wpływ witaminy D na odpowiedź wrodzoną polega na wzmacnianiu własności chemotaktycznych i fagocytarnych makrofagów oraz na wytwarzaniu peptydów antybakteryjnych. Na odpowiedź nabytą wpływa natomiast, hamując dojrzewanie i różnicowanie komórek dendrycznych, regulując odpowiedź limfocytów T i zmniejszając produkcję IgG oraz IgM przez komórki plazmatyczne.
• witamina C – w dużym stężeniu występuje w leukocytach, gdzie jest szybko zużywana w czasie infekcji. Witamina C wykazuje działanie immunostymulacyjne. Wpływa ona na syntezę prostaglandyn, wewnątrzkomórkową pulę nukleotydów, zwiększenie wytwarzania cytokin oraz znosi immunosupresyjne działanie histaminy.
• selen – jest silnym przeciwutleniaczem, dzięki czemu chroni organizm przed stresem oksydacyjnym, a ponadto zwiększa aktywność komórek układu immunologicznego. Jego niedobór może powodować osłabienie odpowiedzi immunologicznej na infekcję bakteryjną lub wirusową, obniżenie aktywności limfocytów T, makrofagów i komórek NK, ograniczenie zdolności do odrzucenia przeszczepów oraz niszczenia komórek nowotworowych.
• cynk – warunkuje prawidłową odpowiedź immunologiczną oraz zmniejsza ryzyko zapadalności na infekcje. Aktywuje on wydzielany przez grasicę hormon tymulinę, który stymuluje produkcję limfocytów T.
• żelazo – niedobór zwiększa ryzyko zakażeń, infekcji, a także obniża czynność bakteriobójczą. Żelazo wchodzi w skład enzymów koniecznych do procesów utleniania i właściwego funkcjonowania komórek układu immunologicznego.
• NNKT (niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe) – modulują odpowiedź zapalnej. Działanie przeciwzapalne kwasów omega-3 polega na zmniejszaniu produkcji działających prozapalnie eikozanoidów i cytokin. Ponadto hamują one zdolność makrofagów do prezentowania antygenu limfocytom T, prowadząc do spadku IL-2 oraz do zahamowania proliferacji limfocytów T.

Źródła:

1. J. Gołąb, M. Jakóbisiak, W. Lasek, T. Stokłosa: Immunologia, Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2021
2. J. Gawęcki: Żywienie człowieka, t. I, Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2012
3. M.J. Blaser: Utracone mikroby; Galaktyka, Łódź 2016
4. L. Rudzki, M. Frank, A. Szulc, M. Gałęcka, P. Szachta, D. Barwinek: Od jelit do depresji – rola zaburzeń ciągłości bariery jelitowej i następcza aktywacja układu immunologicznego w zapalnej hipotezie depresji; Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2012; 7, 2: 76–84
5. A. Kościej, U. Skotnicka-Graca, I. Ozga: Rola wybranych czynników żywieniowych w kształtowaniu odporności dzieci; Probl Hig Epidemiol 2017, 98(2): 110-117
6. A. Strzępa, M. Szczepanik: Wpływ naturalnej flory jelitowej na odpowiedź immunologiczną, Postepy Hig Med Dosw (online), 2013; 67: 908-920 e-ISSN 1732-2693
7. E. Dymarska: Czynniki modulujące układ immunologiczny człowieka; Zeszyty Naukowe Państwowej Wyższej Szkoły Zawodowej im. Witelona w Legnicy 19 (2), 21-37 2016